牛雪梅
一、个人简介
牛雪梅，博士，研究员，博士生导师，云岭学者，云南省中青年学术带头人。2004-2006年获德国DAAD 博士后奖学金。2007年从德国马普化学生态研究所引进云南大学的一层次人才，为天然产物及功能领域的学术学科带头人。建立了我国嗜热真菌和捕食线虫真菌中活性小分子天然产物和生物功能，深入系统研究重要线虫生防真菌中代谢产物毒力因子、捕食线虫真菌中参与调控寄主和宿主生长的小分子化合物和生物功能，报道该类真菌化合物总数约占全球该类的70%，首次发现了功能相反的、能促进寄主生长的新型信号小分子，首次发现调控真菌捕器生成和菌丝形态变化的新奇结构；首次报道我国嗜热真菌中抗线虫活性天然产物,报道嗜热真菌化合物总数占全球该类真菌的42%。在国际化学，农业，微生物学和天然产物等领域中顶级期刊等发表系列高影响研究论文，包括J Am Chem Soc，Org Lett，J Agric Food Chem，Appl Environ Microb，J Nat Prod等国际一流学术期刊发表多篇研究论文。
研究方向
1. 真菌中天然产物及其生物生态和活性功能；重要活性天然产物的生物合成
2. 捕食线虫真菌和重要食线虫真菌的信号小分子化合物及生物合成基因的生物学功能
3. 嗜热真菌中活性小分子及其生物合成基因的生物学功能；
代表性工作--新型活性荧光小分子生物合成研究取得重要突破
构建了工程化的大肠杆菌生物工厂，以产生荧光染料样xanthenes类化合物。用对苯二酚或toluquinol饲喂该菌株产生新的“非天然”天然产物，包括嵌入吲哚基三苯基季碳的arthrocolins。Arthrocolins A-C有效抑制多种人类癌细胞系，包括紫杉醇抗性细胞系A549/Taxol和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，并极大恢复了人致病性顽固性氟康唑耐药菌白色念珠菌对氟康唑的敏感性。在捕食线虫真菌Arthrobotrys oligospora中解析了产生一系列倍半萜烯环氧环己烯(sesquiterpenyl epoxycyclohexenoids, SECs)类化合物的生物合成基因簇：由聚酮合酶及萜类化合物的衍生单元（TP）构建主骨架。SECs生物合成的研究发现：SEC生物合成基因簇AOL_s00215g中缺失聚异戊二烯转移酶 (polyprenyltransferase, PPT) 基因276和P450基因278导致SECs缺失，以及化合物19和20的出现，表明276为异戊烯基转移酶基因。将基因276和farnesyl diphosphate (FPP)合成基因在大肠杆菌BL21中异源共表达。令人惊讶的是，HPLC分析显示在含有化合物19的LB培养基中培养重组菌株EBL21-FPP-276并未产生PK-TP杂合体前体20，却出现痕量的几种芳香化合物的形成。随后大量发酵并分离鉴定了化合物arthrocolins A?C (21-23)。又构建了重组菌株EBL21-276，饲喂了一系列前体化合物，在饲喂化合物19时发现化合物33 (arthrocolin G)，在饲喂对苯二酚的发酵液中发现化合物arthrocolins D?F, 和 3-(4-hydroxyphenylthio)indole（29-32）。Arthrocolins A-C有效抑制多种人类癌细胞系，包括紫杉醇抗性细胞系A549/Taxol和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，并极大恢复了人致病性顽固性氟康唑耐药菌白色念珠菌对氟康唑的敏感性。本文表明可通过在仅含有一个外源基因的工程生物中相对简单的构建不同的组合，激发探索高价值复杂多芳基支架生物合成的新策略，结果发表在Organic Letters 2019, IF 5-years=6.25, JCR 1区, Nature Index)。
二、研究成果
承担科研项目情况：
1. 国家自然科学基金面上项目 (21977086), 具有抗耐药株活性的含有全芳基取代季碳的氧杂蒽烯类产物的生物合成机制的研究, 2020/01-2023/12，72万，牛雪梅主持，执行中。
2. 云南省省委组织部“云岭学者”人才项目, 天然产物及其功能和生物合成, 2019/01-2022/12, 200万, 牛雪梅主持, 执行中。
3. 国家自然科学基金地区项目 (21867018), 抗线虫先导化合物Thermolides生物合成基因异源表达产物及其功能, 2019/01-2022/12, 直接费用40万, 黄为平（牛雪梅指导的博士后）主持, 执行中。
4. 云南大学第二届“东陆学者”人才计划, 2018/01-2021/12，30万, 牛雪梅主持, 执行中。
5. 国家自然科学基金-云南联合基金重点项目(U1502262), 重要嗜热真菌生物合成功能基因组学和代谢组学研究, 2016/01-2019/12, 273万, 结题, 牛雪梅主持。
6. 国家自然科学基金面上项目(31470169), 参与调控捕食线虫真菌形态的PKS/TPS杂合类次生代谢产物及生物合成, 2015/01-2018/12, 90万, 结题, 牛雪梅主持。
7. 国家重点基础研究发展计划(973)项目“农作物重要病原线虫生物防控的基础研究”课题(2013CB127505), 新型天然杀线虫活性化合物的发掘及作用机制, 2013/01-2017/12, 560万, 在研, 牛雪梅参加。
8. 国家高技术研究发展计划(863)现代农业技术领域项目“农业药物分子设计与产品创制”课题(2011AA10A205): 先导化合物的研究与发掘, 2011/01-2015/12, 20万, 已结题, 牛雪梅主持。
9. 云南大学首届“青年英才培育计划”项目(XT412003), 天然产物化学及生物功能, 2014/05-2017/05, 30万, 在研, 牛雪梅主持。
10. 国家留学基金委项目2012年青年骨干教师出国研修项目(留金发[2012]3043) 20120735005, 2013/07-2014/07, 16万, 已结题, 牛雪梅主持。
11. 国家973计划前期研究专项“农业病虫害防治及生态安全”课题(2009CB125905), 杀虫微生物次生代谢产物研究, 2009/04-2011/12, 60万, 已结题(优秀), 牛雪梅主持。
12. 国家自然科学基金面上项目(31070051), 三株昆虫病原真菌新奇活性次生代谢产物及其功能研究, 2011/01-2013/12, 33万, 已结题, 牛雪梅主持。
13. 国家自然科学基金联合重点项目(U1036602), 芽胞杆菌多样性侵染线虫机理, 2011/01-2014/12, 185万, 已结题, 牛雪梅参加。
14. 国家自然科学基金面上项目(30870083), 少孢节丛孢对土壤细菌的化学防御机制, 2009/01-2011/12, 30万, 已结题, 牛雪梅主持。
15. 云南省科技厅配套项目(2010GA011), 杀虫微生物次生代谢产物研究, 2010/01-2011/12, 20万, 已结题, 牛雪梅主持。
16. 云南省自然科学基金项目(2008CD068), 土壤细菌诱导的少孢节丛孢的次生代谢产物研究, 2009/01-2011/12, 5万, 已结题, 牛雪梅主持。
17. 云南省科技厅人才项目(2009CI051), 2009年度省中青年学术和技术带头人, 2009/01-2013/12, 6万, 已结题, 牛雪梅主持。
18. 教育部留学回国人员科研启动基金资助项目([2009]1341), 捕食线虫真菌少孢节丛孢的次生代谢产物研究, 2010/01-2011/12, 3.5万, 已结题, 牛雪梅主持。
19. 教育部“春晖计划”合作科研项目(Z2006-1-83016), 新疆微生物源绿色生物农药的研究与开发, 2006/01-2007/12, 6万, 已结题, 牛雪梅为国外主持方。
20. 教育部“春晖计划”合作科研项目(Z2006-1-83015), 新疆特色植物天山堇菜中化学成分的研究, 2006/01-2007/12, 6万, 已结题, 牛雪梅为国外主持方。
21. 教育部“春晖计划”合作科研项目(Z2006-1-83017), 不同培养条件下的新疆红景天悬浮培养细胞的次生代谢产物化学成分的分析, 2006/01-2007/12, 6万, 已结题, 牛雪梅为国外主持方。
22. 国家自然科学基金面上项目(30171073), 毛萼乙素抗肿瘤活性及结构修饰, 2002/01-2004/12, 18万, 已结题, 牛雪梅参加。
23. 国家自然科学基金项目(30200349), 独活素及其类似物抗血小板聚集活性研究, 2003/01-2005/12, 20万, 已结题, 牛雪梅参加。
24. 云南省自然科学基金项目(2002C0017Q), 独活素的半合成及抗血小板聚集活性研究, 2003/01-2005/12, 5.0万, 已结题, 牛雪梅参加。
近五年发表论文：
1. Yong-Hong Chen, Xiao Liu, Rong Dai, Xia Ou, Zi-Fei Xu, Ke-Qin Zhang, Xue-Mei Niu*. Novel Polyketide-Terpenoid Hybrid Metabolites and Increased Fungal Nematocidal Ability by Disruption of Genes 277 and 279 in Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2020, 68, 7870-7879. https://dx.doi.org/10.1021/acs.jafc.0c01720. (*corresponding author)
2. Wei-Ping Huang, Yuan-Jiang Du, Yun Yang, Jia-Ning He, Qian Lei, Ke-Qin Zhang, Xue-Mei Niu.* Development of Two CRISPR/Cas9 Systems in Thermomyces dupontii and Characterization of Key Gene Functions in Thermolide Biosynthesis and Fungal Adaptation. Applied and Environmental Microbiology, 2020, 10.1128/AEM.01486-20 (*corresponding author).
3. Xiao-Yu Yang, Jun-Xian Zhang, Qiu-Yan Ding, Zi-Cong He, Chun-Yan Zhu, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu*. Metabolites from Two Dominant Thermophilic Fungal Species Thermomyces lanuginosus and Scytalidium thermophilum. Chem. Biodiversity, 2020, 17: e2000137. (*corresponding author ) (Front cover)
4. Meihua Xie, Na Bai, Jiangliu Yang, Kexin Jiang, Duanxu Zhou, Yining Zhao, Dongni Li, Xuemei Niu, Keqin Zhang, Jinkui Yang. Protein Kinase Ime2 is Required for Mycelial Growth, Conidiation, Osmoregulation, and Pathogenicity in Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Frontiers in Microbiology, 2020, 10: 3065.
5. Yong-Hong Chen, Jiang-Bo He, Xue Bai, Xiao-Nian Li, Lan-Feng Lu, Yan-Chun Liu, Ke-Qin Zhang, Sheng-Hong Li, and Xue-Mei Niu.* Unexpected Biosynthesis of Fluorescein-Like Arthrocolins against Resistant Strains in an Engineered Escherichia coli. Organic Letters, 2019, 21: 6499-6503. (*corresponding author)
6. Zhi-Qiang He, Jian-Lin Tan, Nan Li, Hui-Xiang Zhang, Yong-Hong Chen, Li-Jun Wang, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu.* Sesquiterpenyl Epoxy-Cyclohexenoids and their Signaling Functions in Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2019, 67: 13061-13072. (*corresponding author)
7. 杨晓钰, 何佳宁, 牛雪梅.* 真菌中PKS-NRPS杂合天然产物研究进展. 《中国科学:生命科学》, 2019, 49: 848–864. (*通讯作者)
8. 何佳宁, 牛雪梅.* 一种有效的嗜热真菌杜邦嗜热菌靶向基因替代系统. 《菌物学报》, 2019, 38(2): 84-95. (*通讯作者)
9. 陈月桂, 刘艳春, 郭凯, 黎胜红, 牛雪梅.* 竹黄菌与竹红菌的化学成分及细胞毒活性比较研究，《天然产物研究与开发》, 2019, 31(6): 1006-1011, 1022. (*通讯作者)
10. Bai-Le Wang, Yong-Hong Chen, Jia-Ning He, Hua-Xi Xue, Ni Yan, Zhi-Jun Zeng, Joan W. Bennett, Ke-Qin Zhang,* Xue-Mei Niu*. Integrated Metabolomics and Morphogenesis Reveal Volatile Signaling of the Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Applied and Environmental Microbiology, 2018, 84(9): e02749-17. (*corresponding author)
11. Lin-Lin Teng, Tian-Yang Song, Zi-Fei Xu, Xiao Liu, Rong Dai, Yong-Hong Chen, Sheng-Hong Li, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu*. Selected Mutations Revealed Intermediates and Key Precursors in the Biosynthesis of Polyketide?Terpenoid Hybrid Sesquiterpenyl Epoxy-cyclohexenoids. Organic Letters, 2017, 19: 3923?3926. (*corresponding author)
12. Tian-Yang Song, Zi-Fei Xu, Yong-Hong Chen, Qiu-Yan Ding, Yu-Rong Sun, Yang Miao, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu*. Potent Nematicidal Activity and New Hybrid Metabolite Production by Disruption of a Cytochrome P450 Gene Involved in the Biosynthesis of Morphological Regulatory Arthrosporols in Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2017, 65 (20): 4111–4120. (*corresponding author)
13. Juan Hua, Shi-Hong Luo, Yan Liu, Yan-Chun Liu, Yan-Yun Tan, Ling Feng, Chao-Jiang Xiao, Ke-Qin Zhang, Sheng-Hong Li, and Xue-Mei Niu*. New Bioactive Macrocyclic Diterpenoids from Euphorbia helioscopia. Chemistry and Biodiversity, 2017, 14: e1700327. (*corresponding author) (Front Cover)
14. Zi-Fei Xu, Yong-Hong Chen, Tian-Yang Song, Zhi-Jun Zeng, Ni Yan, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu*. Nematicidal Key Precursors for the Biosynthesis of Morphological Regulatory Arthrosporols in the Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2016, 64: 7949?7956. (*corresponding author)