我校首席教授陈士林院士团队与东北林业大学徐志超团队等合作，在关黄柏小檗碱生物合成机制解析方面取得突破。相关成果以“Convergent evolution of berberine biosynthesis（小檗碱生物合成的趋同进化）”为题，于2024年11月29日发表在Science Advances（中科院一区，TOP期刊）。我校陈士林院士为该论文的共同通讯作者。

    苄基异喹啉生物碱（BIAs）药理活性突出，化合物立体构型复杂、结构多样、在植物中含量低、化学合成难度大等问题限制临床使用及新药开发，其代谢工程、绿色生物制造及分子育种等研究策略备受关注。小檗碱是一种代表性的BIAs化合物，具有广谱抗菌、抗炎、降脂等功效，其全球年产值高达40亿美元。传统的小檗碱生产主要依赖于黄连、黄柏等药材的提取。研究团队基于本草基因组学研究体系，在濒危药用植物黄檗（树皮入药，关黄柏）中发现了一条全新的、不同于传统认知的小檗碱生物合成途径，并深入解析了其背后的分子机制。研究团队通过时空代谢组学、基因组学、转录组学等多组学手段，结合酶功能验证，系统鉴定并验证了黄檗中小檗碱合成途径中的关键酶；通过蛋白质结构分析、位点突变、进化分析等手段，揭示了这些酶的催化机制与功能分化。

    团队解析了黄檗中小檗碱生物合成的6个酶学步骤，首次发现O-甲基转移酶（OMT）具有催化苄基异喹啉类生物碱（BIAs）中间体的N-甲基化活性，创新性发现细胞色素氧化酶CYP71BG29行使小檗碱桥酶功能。研究进一步解析了PaNOMT9晶体结构，与已报道的Tf6OMT蛋白结构相比，PaNOMT9与底物的结合构象差异使底物的NH基团相对更靠近SAM供体，导致N-甲基化活性；通过基因溯源，发现PaCYP71BG29起源于植物褪黑素合成途径基因，由基因复制及位点正选择等驱动了基因的新功能化。此外，已知黄连等植物合成小檗碱的编码基因均散落在基因组的不同位置，而黄檗中小檗碱合成相关酶CYP71BG、OMT等成员形成基因簇，该基因簇经历两次物种特异的全基因组复制事件使得关键基因发生复制及新功能化。

    该研究揭示了由非同源酶介导的小檗碱生物合成的趋同进化机制，为“基因组演化驱动植物代谢多样性形成”理论提供新的范例，为小檗碱的生物合成工程提供了全新的理论基础，也为实现小檗碱的绿色可持续生产奠定了坚实基础。

    全文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads3596